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含氟芳香族化合物的合成

发布时间:

20 0 5年 第 1 2卷第 4期 
- 

化 工生 产与技 术  C e i l r ut na dT c n 1 y h m c   o c 。 n  eh 。 g  aP d i 。

.   1.

一   氟一 一 I 士   女 }   化一 工I
l  

I }  

含氟芳香族化 合物 的合成 
魏 优 昌 
( 浙江省 化 工研 究院 , 浙江 杭 州 3 0 2 ) 10 3 
摘要 介 绍 了含 氟 芳 香 族 化 合 物 的 几 种 合 成 方 法 ,叙 述 了卤 交换 氟 代 中的 几 个 关 键技  

术 。叙 述 了一 些 重要 的含 氟芳 香 族 化 合 物 医 药 中 间体 的 合 成路 线 、 法 。 方   关键 词  氟化 ; 氟 芳香 族 ; 成  含 合

氟 是 最 活 泼 的 非 金 属 元 素 。 由于 氟原 子 半 径 

1 3 卤交换反应  . 
卤交换励 主要是指在取1 的芳 弋  谢  物 中,用  金属氟化物或氟化氢来取代芳香族化合物 中另—个 卤素  或: 和氢. 以外的其午 团。 除氢 基 蝗  
A  丛 r £惑 丛 . r £ A — 

小 , 具有较 大 的 电负 性 , 又 它所形 成 的 c F键 键 能  — 要 比 c H键键 能大 得多 ,明显 地增 加 了有机 氟化  — 合物 的稳 定性 和生 理活 性 。含 氟有 机化 合物还 具有 
较 高 的脂 溶性 和疏 水性 ,促进 其在 生物 体 内吸收 与 

传递 速 度 ,使 生理 作用 发生变 化 。所 以很多含 氟 医  药 和农 药在性 能上 相对 具有 用量少 、毒性低 、药效  高 、 谢能 力强 等特 点 , 使 它在新 医药 、 药品 种  代 这 农 中所 占 比例越 来 越高 。另外含 氟染 料 、含氟 表面活  性 剂 、含 氟织 物整理 剂 、含 氟涂 料等分 别成 为各 自  
精 细化 工领域 的高附加 值 、 发展 前景 的品种 。 有  

重氮 化 氟化 法 一 般 只 适 宜 每 次 引 入 一个 氟原 

子 , 卤素 交 换 法一 般 可 同时 引 入 多个 氟 原 子 , 而 特  别适 宜 于多 氟芳 香 酸 的合成 。 一些 特殊 氟 化剂 也用  于含 氟有机 物 的合成 , 四氟化硫 、 氟碘 甲烷等 。 如 三  

1 4 卤 交换 氟 代 中的 几 个 关 键 技 术  . 
1 4 1 溶剂 的选择  . . 

1 含 氟 芳香 族化 合 物 的 合 成 方 法   
1 1 氟 取 代 反应  . 
用 氟元 素直 接 对芳 烃进 行 取代 是 十分激 烈 的  反 应 ,一般 氟 元素 必须在 氮气 或氩 气的 稀释下 ,在 
很 低 的温 度 下 通 入 到 芳 烃 的惰 性 溶 解 剂 稀 释 液 中  


由于氟 离子 能 与 活泼 氢原 子 形成 较强 的氢键 ,  

大 大降低 氟离 子活性 ,同时也 活化溶 剂使 之成 为另  种 亲核试 剂 ,产 生不 期望 的副产 物 ,因此 必须选  择 非质 子性 溶 剂 ;为 了增 加 氟化 剂 ( 主要 指 碱金 属 
和 碱土 金属 氟 化物 ) 溶 剂 中的 溶解 度 ,又 需要 选  在

择 极 性 溶 剂 。 已有 的 研 究 表 明 , 继 二 甲基 亚 砜 
( MS 和 Ⅳ D O) 'Ⅳ一二 甲基 甲酰胺 ( MF 后 , 甲砜  D ) 二 ( MS   , 一甲基 一2一吡 咯烷酮 ( MP , 丁砜  D O) N N )环

进 行 反应 。 可 以用 X F 或 X F 作 为氟 化剂 , 应  也 e: e  反
可能 属于 自由基 反应历 程 。  

由于直 接进 行反 应不 易控制 ,副反 应较多 ,且 

( MS   , T O ) 二苯 砜 ( P O ) 四氢 呋喃 ( H ) D S  和 T F 等极性 
非 质子溶 剂得 到广 泛应用 ,其 中的 T O 与 D O MS   MS  

反应 条件及 对设 备 的要求 比较苛 刻 ,因此 这类 反应  较少 用于 含氟芳 香族化 合 物 的合 成 。  

是 重要 的工业 上 卤素交换 氟化 反应 所用溶 剂 …。  
1 4 2 相 转移催 化剂  . . 

1 2 重 氮 化  . 
将 芳 香 族 化 合 物 的 氨基 进 行 重 氮化 而形 成 络  合 的氟化 物来 引入 氟 。例如 , 重氮化 氟硼 酸盐 、 重氮  化 氟磷 酸盐 和重 氮化氟 硅酸 盐 。芳 胺直 接用 亚硝 酸  钠 和氟 硼酸进 行重 氮化 ,此 重氮 盐在氟 化钠 或铜 盐  存 在下 加热 , 可 以制得 氟 取代芳 香族化 合 物 。 就  
Ar _NH广+ _ _ A广 N2BR 一   —诅 r F  

由于 卤素 交 换 氟 化 反 应 是 无 机 固相 与 有机 液  相 的反应 ,氟化剂 又几乎 不溶 于反 应体 系 中,因此 
反应 绝大部 分是 在 固一 液相 的相 界 面上进行 的 ,反 

应速 度受 到影 响 , 以必须 用相 转移催 化剂 。 所   相 转移 催 化剂 一般 分 为 2类 。 ( ) 1 翁盐 类 化合 

收 稿 日期 :0 5—0 20 4—1  1 修 订 日期 :0 5— 5—1  20 0 1

?

2?  

魏 优 昌  含 氟芳香 族化 合物 的合成 

氟 化工 

物 。烷 基取代 基或 芳香 烃基 的季铵 盐 、 季磷盐 、 季铵 
砷、 季硫 盐 等都是有 效 的相转 移催 化剂 , 而一般 常 用 
的 是 季 铵 盐 和 季 磷 盐 。 其 他 如 氯 化 苄 基 三 甲胺  ( B E C , 化苄 基三 甲胺 ( T F 和溴 化苄 基  H TA ) 氟 B MA )

2 6一二氯 氟苯 ( )产率 9 .% ; , C, 15 C在无水 N 2O   aS 4
作用 下与 H O /  O 在 1 = 应 9   n 得 到 2 N ,HS   5c 反 I 0mi, ,  

6一二氯 一3一硝基氟 苯 ( , D) 产率 9 . % ; 5 1 D在 1   8一 冠 一6的催 化 下与氟 化钾 在 10c 反应 1  ,得到  5  = I 2h 12 3一三氮 一 ,, 4一硝基苯 ( ) *均 产率 6 % 。 E, 2 E的 
总 收率 达 到 4 . % , 度为 9 % 。 79 纯 9  

三 甲胺 ( T ) 。 2 醚类 。 括大 环冠 醚类化 合物 , B E等 () 包  
以 1 8一冠 一 6一醚类 最 常 用 ,其 他 如 1 冠 一6一 8一  

醚, 二环 己基 1 一冠 一6等都 可选 用  。 8 1  
环状 聚 二烯 丙 基 二 甲基 氯 化 铵 (D A C 对  P MD A )

2 2 3一氯 一4一氟 苯 胺 、 氟 苯 胺 和  .  对 2 4一二 氯氟 苯  ,
对氟 苯胺 1。以对硝 基氯 苯为 原料 , 氟化 、 6 】 经 加  氢 还原 2步反 应合 成对 氟苯胺 。合 成产 物质量 分数  在 9 . % 以上 , 85 总收率 可达 7 % 。 0   3一氯 一 4一氟 苯胺  。 以邻 二氯 苯 为原料 , 经硝  化、 氟化 、 原得产 物 , 还 是报道 较多 的合成 方法 。   2 4一二氯 氟苯  。以邻二 氯苯 为原料 , , 经过混  酸 硝化 , 成 3 4一二氯 硝基苯 ; 生 , 干燥后 在 D O溶  MS 剂 中与 无 水 氟 化 钾 反 应 ,生 成 3一氯 一 氟 硝 基  4一 苯 ; 离提纯 , 分 氯气 氯化 , 生成 2 4一二氯 氟苯 。 ,  

热 和碱稳定 ,可 以作 为有效 的相 转移催 化剂 用 于 卤   素交换 氟化 反应 中 ,其 性能 优 于十六烷 基 三 甲基 溴  化铵 、 负载 于高分 子上 的季磷 盐 和吡 啶翁盐 。  
1 4 3 氟 化 剂  . . 

用于 卤素交 换 的氟化 剂有 很多 ,主要 有 N     H F,
L F,Na i F,KF,KH F ,Cs 2 F,Ag F,Ag 2 F ,Zn ,H gF2  F2 2 , Hg 2 T1 F , F,Ce 4 F ,Pb 4 b ,S F5 F ,S F3 b ,Bi 3 F ,C1 3 F ,Br , F3 

I,Mn , C F , F , F 和 o , 以及一 些 有机氟 化物 如 ( H )N   C, F  

及其 酸性盐 等  。有 应用 价值 的氟化 剂 主要集 中在  碱金 属和 碱土金 属氟 化盐 ,从 活性 和价格 2者 综合 
考虑 , F最适 用 于工业 化生 产 。 K  

7   l  
C1  

7   l  
i .  
F  

7   l  
F  

K F的表 面状 态 和 比表 面积 成 为 同等 条件 下 卤  素 交换氟 化反 应速率 的决 定 因素 。 F溶液 经过 热喷  K
雾 同时 干燥 的方法得 到的 K F颗粒 小 、 面粗糙 、 表 多  孔, 比表 面积可 达 1    g 远 远大 于普通 K ( 为  3m / , F多
00 . 4~0 1  I g 。 . 3 1  )  T/
KF  

2 含 氟 芳 香 胺 系列   
含氟芳 香胺 的合 成一般 由卤交换 氟化成 为含 氟 
相应 的硝基 化合 物 , 进行 还原 而成 。 再  

I  

  I
NO2  

I  
NO 

l C 1 :  
F   F  


Hz O4 S  
F  

 

a 

2 1 2 3 4一三 氟 硝 基 苯  .  ,,
2 , ,3 4一三 氟硝 基苯 主要 用于合成 新 一代氟 喹 

  I

I  

诺酮 类抗 菌药 氧氟沙 星 和洛美 沙星 。 以 2 ,6一二氯 
苯胺 为原 料 , 过西 曼 (c i n ) 经 S he n 反应 、 ma 硝化 和氟  化制 得 。这个 反应 中 比较 典 型地 同时用 到 了重 氮氟  化 和 卤交 换氟 化 2 方 法  。 种  
NH2  

2 3 3 5一二 氟 苯 胺  .  ,
以间苯 二胺 为原 料 , 经氟代 、 化 、 溴 硝化 、 原 、 还   脱 溴得 成 品 , 收率 3% 。 路线 步骤 较长 , 原 料  总 3 该 但
易得 , 设备 要求 不高  。  

C1  
Na F  B 4 A  F  

C  l
、  

l  

C  l


u 、  
B  F  

 

F  

C\ l  
、  1、 1   、 、
C  D 



F  、 、
E 

F  
F   B  

NH 

F   F  

I \N   l l 0    

\ 【 0 I \N      

:  

.  

制 备方 法  :, 2 6一二 氯苯胺 ( 于 0~  = A) 5c 分别  I 与 N N : HC , F 反 应 , 到 2 6一二氯苯 氟硼  a O, 1 HB   得 , 酸重 氮盐 ( ) 产率 8 . % ; B, 8 8 B在 15c 分 解 , 5 I = 生成 
Br  

H2 04 S   F 
Br  

2  Na OH 
F   F   F 

20 0 5年第 1 2卷第 4期 

化 工生 产与技 术  C e i l rd c o  n  eh ooy h m c   o u t na dT c n lg  aP i

? ? 3  


2 4 三 氟 甲基 苯 胺  。 
从理论 上说 , 氟 甲基苯胺 可 由三氟 甲苯 硝化 、 三  
NH2   F 

还原 得 到。然 而 ,苯 环上 的三 氟 甲基 是 一个第 二类 
定位 基 团 ,在 直接 对三 氟 甲苯 进行 硝化得 到 的产物 

Na NO2   HBF  

中, 3一位 异构 体是 主要 产物 , 占 9 % , 位 异构  约 0 2一 体 约 占 9 , 位 异 构体约 占 1 。可见 , % 4一 % 采用 这种  方法 , 适用 于生产 3一 氟 甲基 苯胺 。 仅 三 另二个 中间  体 则通 过其他 方法 合成 。  
间 氨 基 三 氟 甲苯 。 以 甲基 苯 为 原 料 , 侧 链  经

3 3 4 4 一二 氟 二 苯 甲酮  .  , 
主要用 于合 成新 型强效 脑血 管扩 张药 物氟 苯桂  咳及 治疗 老年 痴呆症 药物都 可喜 等药 物 。  

氯 化 、 代 、 化 和常 压催化 加氢 制得 ¨ 。 氟 硝 。。  

付 氏烷 基化 法 :以氟 苯与 四氯化 碳 为原料在 无  水 三氯化铝 催化 下生 成 4   ,4 一二氟苯 基二 氯 甲烷 ,  
用 水蒸汽 蒸馏 回收未 反应 的 四氯化碳 和氟 苯 ,在 低 

c3 H  

c3 c c l F   3  


c  F 3
N 

c F 3  

rN , lO 

温下水解得 到粗 品 , 再经过蒸馏 、 重结晶得到成 品n 。   
F   l   F  

Cl  
F  

邻 氨基 三氟 甲苯合 成如 下反 应式 。  
  CH3


CH3  


CC1 3  


№ 。 

№ 。

。  

Cl   0 
F   F  

望 
C 
/ 

k, 0   Nc

CF3   , /  / NH2  

/ 一 
对 三氟 甲基苯胺 的合成 。以对 氯三 氟 甲苯 为原  料 , 用 C C , u 1, u c 和 K 采 u 1C C:C A   F为催化 剂 , 同氨气  在 高压 下反 应制 备 ,反应 温度 10o 9  C,反应 压力 9   MP , a 收率 约 为 7 % 。 0  

4 含 氟 芳 香 羧 酸   
含 氟芳 香酸 的合成 ,除 了利用 重氮化 氟化 法和 
卤素交 换法 ,在芳 香 酸的特 定位 置上 引入一个 或多  个 氟 原子或 含氟 基 团以外 , 主要是 羧基 的引入 。 一般 

3 含 氟醛 、 芳 香 族 化 合 物    酮
3 1 间三 氟 甲基 苯 乙酮  。 

№  B  

可利 用芳 香 氟 中 间体 经 酰化 / 氧化 引 入羧 基 ,芳环  上 的 甲基 氧化 , 氰基或 三 卤 甲基 水解 , 用格利 雅试 剂  或有 机锂 试剂 与二氧 化碳 反应 等 。  

一   以三 氟 甲基 苯 为原料 , 经过 溴化 、 氏反应后 与  格
c  cF3  

4 1 2 3 4一三 氟 苯 甲酸  。  , ,
以 2 ,4一三氟苯 胺 为原料 , 过氨 基 的重 氮  ,3 通 化 , 基化 后得 2 3 4一三氟 苯腈 , 经 酸性水解 制  腈 ,, 再 得 2 3 4一三氟苯 甲酸 。 ,,  

乙酸酐反应 合成 间三氟 甲基苯乙酮 , 总收率 4 % [1 0 1。 1 
垦  
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c 

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T   HF
cR 



 

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f  ~


\ M

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或者 2 3 4一三 氟苯胺 通过 氨基 的重 氮化后 再  ,, 溴化 得 到 1 一溴 一2 3 4一三氟 苯 , 与金 属镁制 得  ,, 再 格 氏试剂 , 与二氧 化碳反 应后 经酸 化水解 合成 2 3 ,,   4一三氟 苯 甲酸 1 。  
Mg   Br
F 

3 2 24一二 氟 苯 甲醛  .  ,
甲苯 用混 酸硝化 得 2 ,4一二硝基 甲苯 ,用 多硫 

化 钠 乙醇 水 溶 液 氧 化还 原 得 2一 基 一 硝 4一氨 基 苯 
甲醛 , 经水 合肼还 原得 2 4一 氨基苯 甲醛 , 再 , 二 经希 
Na O2 r N .B  
F 

COO H  CO2  ’

/ F  

曼反应合成 24一二氟苯 甲醛 。 , 总收率为 3 . %l/ 6 3 l。 2 
CH3     CH3


:  
F 

CHO 


F  

№  

N 


H  H2   O  ’ SO. /  I  

4 2 2 4一二 溴 一5一氟 苯 甲酸  .  ,
由 2 4一二溴 一5一氟 甲苯经 N S溴代 , 酸 中  , B 在

Et OH 

,: Ho  

/  HN H,2 2 2 0 N      H   I

?

4?  

魏优 昌

含 氟芳香 族 化合物 的合 成 

氟化 工 

水解 成醛 , 由 Jn s ee t 化成 酸¨ 1 再 o e  gn 氧 R 5  。
CH 
Br   Br  

8% , 3 酰化 收率 8 % , 成总收 率为 4 . % [1 6 合 2 8 2。 o 
CI COCH3  

旦:  
F   I  
Br  

Q 
F/  

人 F人 /
c H N OC   \   0c a I 、

A   , C 
c 00H  

F  

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Br  

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Br   F

CHO 
Br  



J n sRe e t o e   s n 
..

cl  




cl  

F   Br  

F   Br  

4 5 间 一( .  三氟 甲基 ) 甲酸  苯
以三氟 甲苯 为原料 ,与三聚 甲醛及 氯磺 酸在一  定 比例 下 , 反应温 度 4 0—5 0℃下反 应 3h 制 得间 一  ,   ( 三氟 甲基 ) 氯苄 , 收率为 6 . % 。在 引发剂存 在下  03 氯苄在 6 7 5— 0℃时通 入干 燥氯气 ,反应 1  8h制得  间 一( 三氟 甲基 ) 甲酸 , 苯 收率 达到 9 % 以上11 0  。  

另一 种合成 方法 是  : 2 4一二溴 一5一氟 甲 由 ,   苯氨 氧化 制 备 2 4一二 溴 一5一 苯腈 , 经 水解 制  , 氟 再
得 2 4一二 溴 一 , 5一氟 苯 甲酸 。 用 催 化 剂 为 矾 磷  所

( P 体 系负载型催化剂 , V— ) 制备方法为水溶液浸渍法。  
Br  


收率 2 似 _ 0 \ 三 氯产 物 , 达 9% 。使 其进一 步水解 得 到产 品    

NH30】 [  
 

F  

  】
Br  

F  

  】
Br  

  I

(O   H) C3 H 国

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l  

N,囝  aH OC H!

  l

4 3 2 4一二 氯 一5一氟 苯 甲酸  .  ,
以 2 4一二 氯氟苯 为原料 , 乙酰化得 2 4一二  , 经 , 氯 一5一氟苯 乙酮 , 经氧 化得 2 再 ,4一二 氯 一5 一氟 
苯 甲酸  ,j 11 。 7    8
NH2   F  

4 6 2一氨 基 一5一氟 苯 甲酸  . 
文 献 [2 报道 了 以 5一氟 一 2】 2一溴 甲苯 为原料 ,  

催 化剂 存在 下 , 性溶 液 中用氧气 进行 氧化 , 酸 分离得  到 5一 一 氟 2一溴苯 甲酸 ,然后 再 与氨气 在 7 0—10 8 
旦     Q l
AI   CI  3

Na N02 .HCl   Cu   Cl

℃反应 最终 得到 2一氨基 一 5一氟苯 甲酸 。  
F  F   H  F   H 

  【
  _

F  

C00H  Na 0Cl  

文献 [ 3 报道 了另一 条合 成路线 , 2】 以间氟苯 甲  酸为 原料 , 一1 在 0—3 0℃用 混酸硝 化 , 硝化 物加氢 
Cl  
F  

或 H O  N ,
F  

Cl  

催化 还原制 得 2一氨基 一5一氟苯 甲酸 。  
帆  

另一 种方 法 n I  :以间 硝基 甲苯 为 原料 经 还原 、 9   重氮 化 、 热解 、 化 、 氯 氧化 等 5步反应 , 得 2 4一二  制 ,

氯 一5一 苯 甲酸 , 收率 3 . % 。 氟 总 24  
CH3   CH3     l CH3   l  

钱 旭 红 等 介 绍 了一 种 2一氨 基 一 5一氟 苯 甲酸 
的制 备方 法  1以 4一氟苯 胺为原 料 , 与水合 氯醛  : 经
. 

[   H】

N NO , 1 a : HC 
NH  N2  

L№ \



 

和 盐 酸羟 胺 缩合 得 到 N一( 氟 苯 基 )一 4一 2一( 基  羟 亚胺 ) 乙酰胺 , 在浓 硫酸 中进行 环化 反应 生成 5一 再  
氟 一1   H一吲哚 一2 一二 酮 , ,3 最后 在碱性 条件 下用  双氧水 氧化 得 2一 基 一5一 苯 甲酸 。 氨 氟  
NH 

CH 

C00H  a 

/  

I  
Cl  

F  

F  

l  
Cl  

人 

4 4 2一氯 一 , .  4 5一二 氟 苯 甲酸 
以邻二 氟苯 为原料 , 经氯 化 、 酰化 、 氧化三 步反 


l  

 
/  /
I  

0   H 必

应 工艺 合成 2一氯 一4 ,5一二 氟苯 甲酸 。氯化 收率 

20 0 5年第 1 2卷第 4期 
C00H 
H 


化工生 产 与技术  C e ia Pou t na dT c n1g  h m cl rd c o n e h o y   i o

.   5.

/   /N  

0  H2   02 O  F  

NH2  

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/   F  

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4 7 2 6一二 氯 一5一氟 烟 酸  .  ,
2 6一二氯 一5一氟烟酸 ( , , 2 6一二 氯 一3 一氟 一   5一甲酸 基吡 啶 ) ,一般 以 2 ,6一二氯 一5一氟 一   3一 /   氰 基 吡 啶 为 原 料 ,在 硫 酸溶 液 中水 解 得 到 ,收率 

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8 % 。具 体合 成方 法可 以氟 乙酸 乙酯 、 3 甲酸 乙酯 、 甲 
醇 钠 为原料 ,经缩 合得 2 一氟 一3一羟基 一 2一丙烯 

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酸 乙酯 , 与丙 二酰胺 缩合 闭环 得 2 再 ,6一二羟基 一  
5一氟烟 酰胺 , 然后 用五 氯化磷 、 三氯 氧磷 氯化 得 2  , 6一二氯 一5一氟 烟酰胺 , 酸性 水解 得 到  2 。反  经 6 ]
应 式如 下 。  
FcH2 c00c2 阱 Hc00c2 阱 c   NaP   hMe  
\ 、

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… (U ̄ 、 U 2t … 22 H… l ) , H  
H 

PCl 5   P0Cl   0H 

c0NH 

C00H 

[ 1 周 勇 强 , 勇, 玉 联 .间三 氟 甲基 苯 乙 酮 的合 成 [】 1】 薛 向 J.  
Cl   Cl  

中 国 医药 工 业 杂 志 ,0 0 3 ( )8 2 0 , l2 :0—8. 1  

[2 1 】张精 安 , 文清 , 小红 , .氟 康 唑 中 间体 2 4一 氟  尹 艾 等 , 二

4 8 2 4 5一三 氟 一3一甲氧 基 苯 甲酸  .  , ,
如下 反应式 ,B在质量 分 数为 2 %的 N O 5 a H水 
溶液 中搅拌 加热 ,选择性 地水 解 为 4一羟基 一3 , ,5  

苯 甲醛 的合 成 [】 国 医 药 工业 杂 志 ,0 23 () J.中 20,36:  
271—27   2.

[3 1 】秦伟 程 .前 景 广 阔 的 医 药 中 间体 —— 4 4 一二氟 二 苯  , 
甲酮 [】 J .中 国医 药 情 报 ,0 4 1 ( )3 2 0 ,0 5 :5—3 . 7  

6一 氟邻 苯二 甲酸的钠盐 c, 经分 离纯化 , 三 不 直接  加 入少 量盐 酸 中和部 分碱 ,使其 保 持适 当的碱 性 ,   并 加 热 使 其 部 分 脱 羧 得 D。不 经分 离 ,直 接 加入 
NO a H水溶 液 ,用 M :O eS  甲基化 后 用 H S   :O 酸化 ,  

[4 1 】中 国科 学 院上 海 有 机 化 学研 究 所 , 国科 学 院 有 机 合  中 成 工 程研 究 中心 , 海 中科 合 臣股 份 有 限 公 司 . , ,  上 234


三 氟苯 甲酸 的合 成 方 法 : 国专 利 ,3 8 0 [ 】 中 15 78 P .  

20 02 —0 — 1   7 7.

即得 A 。3步 反应总 收率 达 8 . % , 且操 作简便 , 26 并  
条 件温 和 , 合于 工业 化生产  2。 适 8  ]
F   F   F  

[ 5 a gJC u g Do gH Ki 1 】S n    h n , n     m.S nh sso  l oo一2一 y tei f 3一f r u  
s bsiu e   mi o一 5 2 一diy r 一5 一o o e z x z l  u ttt d a n .1 h do x b n o a oo

[, 3 2一a q ioie一6一c ro yi cd mpo igte 】 un l n ab x l a ise lyn     c h
C00Na   tn m  o b e rn   ls r  e ci n o   —a ey —N — a de d u l  g c o u e ra to   fN — c tl— i —  

C00H  N

a 0H  Na  
F  

( 2一h do y h n 1 nh a ica i stek yse J . y rxp e y)a trnl   cda h   e tp[ 】 i  
C00Na  

F   F   B  F  

COOH 

T t h do , 9 5 5 (6) 1 5 9—1 5 2  er e rn 1 9 , 1 4 : 2 4 a 26.

[6 武 汉 大 学 .氨 氧化 法 制 备 2 4一 溴 一5一 苯 腈 及  1】 , 二 氟

C 
F  

2 4一 溴 一5一 苯 甲酸 : 国专 利 , 3 89 [ 】 , 二 氟 中 12 9 6 P .  
2 2 — 01—02. 00  

[7 王 汝 龙 , 正* . 工 产 品 手 册 : 物 [ , 京 : 学  1】 原 化 药 M】北 化
Me2O  S H2 04 S  
Na   F 

工业 出版 社 , 9 9 19 .  
C00H 
F  

C00Na  

M  A 

[8 杨 青 , * .含 氟芳 香 酸 的合 成 [】 机 氟 工业 , 1】 匡 J.有  
19 , 1: 9 4 ( ) 7—2 . 0 

D 

[9 1 】王 树 良, 桂 元 . , 戴 2 4一二氯 一 5一氟 苯 甲 酸 的新 合 成 法 
[】 国 医 药工 业 杂 志 , 96 2 ( )8 —8 . J.中 19 , 7 2 : 3 4  

( 转第 4 下 3页 )  

20 0 5年第 1 第 4期  2卷

化 工生产 与技 术  C e ia Po u t nadT c nlg  h m cl rd ci  n  e h o y   o o
吸 收液 。  

? 3? 4  

去离 子水 8  0mL和 1 。   0 0   1 搅拌 升  7 5g A( . 7mo) 温到 7 6℃ , 1 % ( 量分数 ) 氧化 钠溶 液调 至  用 0 质 氢

表 1 三 氯 化铝 与丁 二 酸 酐 的 量 比 对 反 应 的 影 响   

p H=1 ,加 入硼氢 化钠 1g 1   ,同温搅拌 2h   ;稍冷 至 
5 7~6 【, 2。 滴加 3 % ( 量分数 ) 酸 1  , = 7 质 盐 3mL 滴加 

过 程产生 大量 气体 , 滴加 时 间控制 在 3 5   n为  0~ 0mi 宜; 剧烈搅 拌 , 加热 至 7  ̄    , 至室温 再搅 拌 8 0C 6h 冷  
h 过 滤 , 0m ; 2  L石 油醚洗 涤 , 压干 燥得 到 白色 固体  减
B 1 .  , 率 8 % ,  4 5g 收 9 熔点 6 6 3~ 5℃ 。  

( ) 备 B过 程 中加 盐 酸 ,反 应 中会 产 生 大量  2制 气泡, 因此加 料速 度应 严格 控制 。   () 3 改进 后 的工艺 , 件温 和 , 料易得 , 条 原 总收率 
达 5 %左 右 , 宜 于工业 化生 产 。 0 适  

1 2 3 4一( , 4一二 氯 苯 基 ) 3 4一二 氢 一1 . .  3 一,  
( H) 2 一萘酮 (   D) 苯 5 8m ( . 5m 1 和 1 .   ( . 6  o) .  L 0 6  o) 4 5gB 0 0 3m 1 ,  

搅 拌 下 滴 加 9 % (质 量 分 数 ) 酸 7 .    8 硫 2 5 mL ( . 6 1 , 温至 9 1 3 mo)升 0℃ 反应 3h后 , 10o 继 续    于 3  C

( ) 付 一克 反 应 曾 尝 试 采用 市购 催 化 活 性  4 2步
较 好 、可 再 生 的 ,如 沸石 替 代 A C  11和硫 酸 作催 化 
剂, 因条 件 限制 , 结果 不甚 理想 , 尚需 进一 步研究 。  

反应 1h   ;冷至 室温 ,反 应液 倾 析到 8   0g冰上 ,用  C 2 1 1  H C 2 0mL×2萃取 有机 相 ,   合并 有机 相 , Mg 用 —   S 4干燥 , 除溶 剂 的 2 3 搅 拌 6h 过 滤 , 却结  O 蒸 /,  ; 冷
晶 , 空干燥 得 到 白色 固体 D 1 .  , 真   13g 收率 6 % , 2 熔 

参 考 文献 
【】文 熙 , 惟 孝 , 忠愚 .抗 抑 郁 药 舍 曲林 的合 成 进 展 【】 1 胡 杨 J.  
合 成 化 学 , 0 3 1 ()3 1 9 . 2 0 , 15 : 9 —3 8  

点 1 2~13℃ , 0 0 与文 献 【 】 3 相符 。测定红 外光 谱 ( / v 
cm  

【】孙 乐 盈 , 心 红 , 2 虞 张昊 , . 酸 舍 曲林 的 合 成 路 线 图解  等 盐
【】 J.中 国 医药 工 业 杂 志 ,0 4 3 ( )5 9— 7 . 20,59:6 5 1  
【 】G og   u l c , ihe Tw l a . rc s fr r a n   3 ereJ a i M c al   ii Q lh   l ms Po es o  e r g   pp i
srrl efo   hr tt l e U , 8 914【 . 9 9—0   etai  rm c i er i : S 4 3 0 P】 1 8 n l a an 6一
l. 3 

) 2 5 , 6 0 19 , 4 5 15 , 3 7 1 4 , : 9 0 18 , 5 2 1 6 , 4 2 19 , 3 6 

1 3 1 8 1 51, 2 4, 1 3 0, 2 5, 2 1 0 1 53, 02   1 7。

2 结 果 与讨 论   
() 1 反应 试剂 邻二 氯苯 、 丁二 酸酐 、 水三 氯化  无

【 】G r dn     a e,D vd M  f trr J a  . ob r    4 ea ie PT b r a i  Pi ee,u n C C legA l s Ne  n   i lidPo e sfrP e aigN一【 w a dSmpi e  rc s o  rp r   f n 4一( ,   3 4一

铝等 试剂 必须 经纯 化处理 。制备 A时 , 献 【 】 文 3 采用 
催化 剂 AC  11大大过 量 的方法 【 ( 11 : ( n A C  n 丁二酸  ) 酐) : 】 =3 1 ,而 过量 太多 的 A C  1 1给后 续 的分 离工序 

D c l o h n 1 一3 4一d y r i o p e y) , h r i do一1 2 一 a hh l y — h ( 日) n p ta n l   e
ie e meh n miea d aT lso e   rcs  rte d n ] ta a n      eec p dP oe sf  h  n o

S nhs  f( S i) 4一( , y t i o 1 —cs 一 es 3 4一D c l p e o ) , , ih r h n 1 一1 2 o o  
3 4 一 tta y o —N — me h l一 1一 n p t ae a n   . er h dr ty a h h n mi e l

带来 困难 , 不适 用 于规模 化生 产 。试 验结 果表 明 ( 见 
表 1 ,n A C  : ( ) ( 11 n 丁二 酸酐 ) . : 是较 为适宜  ) =2 2 1

Ma deae n l t:Ke  ntr e ae  n te Sy h sso   e t ̄i e y I em dits i h   nte i  fS rr ln  

的 。另外 假 如条件 控制 不好 或不加 提纯 ,易 造成 副 
产 物 4一(, 3~二氯 苯基 ) 4一 代 丁酸 的增 加 , 2 一 氧   从 而影 响后续 反应 的进 行 和产物 的纯 度 。工业 化 生 

Hy r hoie J . ra i P o esR sac do lrd [ 】 O gnc rcs  ee rh& Deeo me t c   v lp n ,  

2 0 , ( ) 3 5—3 8 04 8 3 , 8 8.  
【 5】Gu  . ra . to  fPe a n  yP Ad n Meh do rp r g4一dc lrp e y 一1一 i i ihoo h n l   tt ] n s U , 01 6 5 P】 1 91—0 er o e : S 5 9 5 【 . 9 a 5—2 . 8  

产 中用 到 的 酸 水 可 利 用 前 面 付克 反应 产 生 的 H 1 C 

( 接 第 5页 ) 上  
[O 2 】张翠 娥 , 兴 泉, 志 斌 , . 陈 李 等 2一氯 一 , 4 5一二 氟 苯 甲 酸  的合 成 工 艺 【】 用 化 工 ,0 3 3 ( )3 4 . J.应 2 0 , 2 1 :9— 1  

国 专 利 ,4 7 9 【 】2 0 170 7 P .0 4—0 —2 . 2 5  
【5】Mia t K si E a aHi s iMasmooJ nc iP r y  2 ymoo oh, g w   r h, tu t u ih. yi l   o   d K tn   e v t e :P 6 7 7 3【 】 1 8 eo ed r ai s J , 1 2 5 P . 9 6—0 i v 4—1 . 4  【6】D iip nP a a e t a C   t. , 2 anp o  h r c ui l oLd 1 8一n p tyiie m c  a hh r n  d d r e n  h i at: P 5 7 9 1 P】 1 8 e v sa d ters s J , 7 2 8 【 . 9 2—0 i l 5—0 . 7 

【1 彭 天 成 , 2】 马德 , 识 之 , .间 一( 氟 甲基 ) 甲酸 的合  左 等 三 苯
成 【】 J.精 细化 工 , 0 3 2 ( )3 1 7 . 20 ,0 6 : 7 —3 3  
【 2 o rc ed F emu d R p , ta. rc s  rte 2 】R hs h i, ri n , a p e  Po esf     1 o h pe aain o  l oo nha ica i. , 5 3 7 P . rp rt   f o 5一f ra trnl  cd US 5 2 4 2【 】 u i  
1 4 — 1 —06. 99 0  

【7 2 】田治 明 , 明 亮 , 惠 元 . , , 刘 郭 24 5一三 氟 一3 一甲氧 基 苯 

甲酸 的 制 备 【】 国 医药 工 业 杂 志 ,0 0 3 (2 : J.中 20, 11)  
5 57 —55   8.

【3】Ra p Jc e , ln e , t 1P oesfrtepe aain o  2 p ,o h n Pa k r e  . rc s o h  rp rt  f a o
5 — lu r a h a ii  l y  se sa d/o   — —f oo ntr n l ak le tr  n c r5 —  

【8 刘 明亮 , 惠元 . ,, 2】 郭 24 5一三 氟 一3 一甲氧 基 苯 甲酸 合 成 
路 线 图解 【】 J.中国 医 药 工 业杂 志, 9 9 3 ( )19— 19 ,0 4 :8  
1   90.

l ra trnl   cd US 5 4 5 0【 . 9 4—1 f oo nha ica i. , 5 3 5 P】 1 9 u i 0—0 . 6 

【4 2 】华 东 理工 大学 . 一氨 基 一 2 5一氟 苯 甲酸 的制 备 方 法 : 中 




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